La quête de solutions efficaces et sûres pour la perte de poids représente l'un des plus grands défis de la médecine moderne. À une époque où le taux mondial d'obésité atteint des proportions pandémiques, l'industrie pharmaceutique propose des médicaments de plus en plus sophistiqués. Parmi eux, les médicaments de la classe des agonistes du récepteur GLP-1, tels que le populaire Ozempic ou Zepbound, se distinguent particulièrement, ayant montré des résultats significatifs dans la réduction du poids corporel et le contrôle du diabète. Cependant, leur succès est souvent éclipsé par des effets secondaires prononcés qui réduisent considérablement la qualité de vie des patients et entraînent l'arrêt du traitement. C'est précisément ce qui a incité les scientifiques à rechercher des voies alternatives qui pourraient offrir le "Saint Graal" – la perte de poids sans nausées.

Le problème avec les thérapies existantes est fondamental. Bien qu'ils soient extrêmement efficaces pour supprimer l'appétit en agissant sur les centres du cerveau, les médicaments GLP-1 apportent avec eux le fardeau de troubles gastro-intestinaux désagréables. Les statistiques sont implacables : jusqu'à 70 % des patients interrompent le traitement au cours de la première année précisément à cause des nausées et des vomissements intenses que ces médicaments provoquent. Un tel scénario rend le maintien à long terme du poids atteint presque impossible, transformant une solution potentielle en une mesure temporaire à un coût élevé. Dans ce contexte, une équipe de chimistes médicinaux de l'Université de Syracuse, dirigée par le professeur Robert Doyle, a découvert une approche potentiellement révolutionnaire qui pourrait changer les règles du jeu.

Nouvelle approche : Cibler les cellules de soutien au lieu des neurones

Traditionnellement, la recherche en neurosciences et le développement de médicaments se sont concentrés sur les neurones comme cibles principales dans le cerveau. Les neurones sont les unités fondamentales du système nerveux, responsables de la transmission des signaux, et s'imposent donc logiquement comme une cible pour moduler des fonctions telles que l'appétit. Les médicaments de la classe GLP-1 agissent exactement de cette manière – ils ciblent les neurones dans la partie postérieure du cerveau (tronc cérébral), une zone cruciale pour le contrôle de la faim et de la satiété. Cependant, cette même région est également responsable de la sensation de nausée, ce qui explique pourquoi les effets secondaires sont si fréquents et prononcés.

Le professeur Doyle et son équipe multidisciplinaire ont décidé de sortir des sentiers battus. Ils se sont posé une question clé : et si les neurones n'étaient pas les seuls acteurs de ce jeu complexe ? Et si les cellules "de soutien", qui entourent les neurones, avaient leur propre rôle, jusqu'à présent négligé, dans la régulation de l'appétit ? L'orientation de la recherche a été déplacée vers les cellules gliales, et en particulier vers les astrocytes, qui ont longtemps été considérés comme un simple soutien passif du réseau neuronal.

« Nous voulions explorer la possibilité que les cellules de soutien produisent leurs propres peptides ou molécules de signalisation qui pourraient être essentielles dans le processus de perte de poids », a déclaré Doyle, professeur de chimie au Collège des Arts et des Sciences de l'Université de Syracuse et professeur de pharmacologie et de médecine à l'Université Médicale SUNY Upstate.

Le rôle des astrocytes : Bien plus qu'un simple soutien

Les astrocytes, cellules en forme d'étoile qui constituent une part importante de la masse cérébrale, sont loin d'être des observateurs passifs. Ils participent activement au maintien de l'homéostasie du cerveau, régulent l'activité synaptique, contribuent à la barrière hémato-encéphalique et, comme on le découvre maintenant, communiquent via leurs propres signaux chimiques. Une recherche collaborative impliquant des scientifiques de l'Université de Pennsylvanie et de l'Université du Kentucky a révélé que ce sont précisément ces cellules qui jouent un rôle actif dans la réduction de la sensation de faim, bien que ce mécanisme n'ait pas été étudié en détail jusqu'à présent.

Le professeur Doyle utilise une analogie simple mais puissante pour expliquer ce concept. « Imaginez chaque neurone dans le cerveau comme une ampoule électrique », explique-t-il. « Les neurones eux-mêmes sont la cible la plus évidente, mais pour que l'ampoule brille, elle a besoin de toutes les autres parties : le câblage, l'interrupteur, et même le filament. Ce sont précisément ces composants 'de soutien', qui permettent à l'ampoule de briller, qui représentent notre nouveau centre d'intérêt. »

De l'ODN au TDN : Le chemin vers un médicament sans effets secondaires

L'équipe de recherche a réussi à identifier une molécule spécifique produite naturellement par les astrocytes dans la partie postérieure du cerveau – l'octadécaneuropeptide, abrégé en ODN. Les tests en laboratoire ont montré que l'injection directe d'ODN dans le cerveau de rats entraîne une suppression significative de l'appétit, une perte de poids consécutive et, ce qui est très important, une meilleure métabolisation du glucose. C'était la preuve qu'ils étaient sur la bonne voie.

Cependant, l'injection directe d'un médicament dans le cerveau n'est pas une méthode de traitement pratique ou applicable pour les humains. Par conséquent, l'étape suivante consistait à créer une version modifiée, plus stable et plus efficace de cette molécule qui pourrait être administrée par des injections standard, de la même manière que l'on administre aujourd'hui l'Ozempic ou le Zepbound. C'est ainsi qu'a été créé le tridécaneuropeptide, ou TDN. Cette nouvelle molécule a été conçue pour pouvoir traverser la barrière hémato-encéphalique et agir de manière ciblée sur les cellules de soutien, sans activer directement les voies neuronales qui provoquent la nausée.

Résultats prometteurs sur les modèles animaux

L'efficacité et la sécurité de la nouvelle molécule TDN ont été testées sur des souris obèses et, ce qui est particulièrement significatif, sur des musaraignes (musk shrews). Les musaraignes ont été choisies comme modèle animal clé car, contrairement aux souris et aux rats, elles ont un réflexe de vomissement très similaire à celui de l'homme. Cela en fait des candidats idéaux pour tester les effets secondaires tels que la nausée.

Les résultats ont été extrêmement encourageants. Les animaux traités avec le TDN ont non seulement perdu du poids et montré une meilleure réponse à l'insuline, mais, plus important encore, ils n'ont montré aucun signe de nausée ou de vomissement. Ils ont obtenu un effet thérapeutique sans les effets secondaires désagréables qui sont une pierre d'achoppement pour les médicaments GLP-1. Cette découverte a confirmé l'hypothèse selon laquelle en ciblant les astrocytes, on peut contourner le mécanisme qui provoque la nausée.

"Un raccourci dans un marathon" : Comment le TDN contourne le problème

L'un des principaux objectifs de l'équipe de recherche était de parvenir à une perte de poids sans diriger de nouvelles molécules thérapeutiques vers les neurones. Le professeur Doyle décrit cette approche comme "un raccourci dans un marathon".

« Au lieu de courir tout le marathon depuis le début, comme le font les médicaments actuels, notre approche consistant à cibler les voies en aval dans les cellules de soutien, c'est comme commencer la course à mi-parcours. Cela réduit les effets secondaires désagréables que beaucoup de gens ressentent », dit Doyle. « Si nous pouvions frapper directement ce processus en aval, nous n'aurions potentiellement pas à utiliser les médicaments GLP-1 avec leurs effets secondaires. Ou nous pourrions réduire leur dose, améliorant ainsi la tolérance de ces médicaments. Nous pourrions déclencher plus directement les signaux de perte de poids qui se produisent plus tard dans la voie de signalisation. »

En d'autres termes, alors que les médicaments GLP-1 déclenchent une longue cascade de réactions chimiques qui conduit finalement à une réduction de l'appétit mais aussi à des nausées, le TDN saute les étapes initiales et agit directement sur le mécanisme de suppression de l'appétit au sein des cellules de soutien. C'est une solution élégante qui cible le cœur du problème, et non ses symptômes.

L'avenir du traitement : CoronationBio et les essais cliniques

Pour traduire cette découverte révolutionnaire du laboratoire au monde réel et à la pratique clinique, une nouvelle société nommée CoronationBio a été lancée. La société a obtenu une licence pour la propriété intellectuelle liée aux dérivés de l'ODN pour le traitement de l'obésité et des maladies cardiométaboliques de l'Université de Syracuse et de l'Université de Pennsylvanie. L'objectif principal de CoronationBio est de traduire des candidats précliniques prometteurs en médicaments prêts pour des essais cliniques sur l'homme.

Ils s'associent actuellement à d'autres sociétés pharmaceutiques pour accélérer le développement et optimiser la production. Selon des estimations optimistes mais réalistes, les premiers essais cliniques sur l'homme pourraient commencer en 2026 ou 2027. Si les résultats des modèles animaux sont confirmés chez l'homme, cela pourrait marquer le début d'une nouvelle ère dans le traitement de l'obésité – une ère où les patients n'auront plus à choisir entre l'efficacité et la qualité de vie.

Cette recherche offre non seulement l'espoir du développement d'une nouvelle classe de médicaments, mais elle approfondit également notre compréhension des mécanismes complexes qui régissent l'appétit et le métabolisme. Le déplacement de l'attention des neurones vers les astrocytes ouvre un tout nouveau champ de recherche et de cibles thérapeutiques potentielles, non seulement pour l'obésité, mais aussi pour d'autres troubles neurologiques et métaboliques.

Source : Université de Syracuse